Ссыл­ка на PubMed | Ссыл­ка на DOI

Ав­то­ры с долж­но­стя­ми и зва­ни­я­ми:
Lara Beatriz Prata Ribeiro,¹ Juliana Carlos Gonçalves Rego,² Bruna Duque Estrada,² Paula Raso Bastos,² Juan Manuel Piñeiro Maceira,³ and Celso Tavares Sodré^2,4

¹Faculdade de Medicina do ABC (FMABC) — São Paulo (SP), Brazil; ²Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay — Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro (IDPRDA- SCMRJ) — Rio de Janeiro (RJ), Brazil; ³Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) — Rio de Janeiro (RJ), Brazil; ⁴Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) — Rio de Janeiro (RJ), Brazil. MAILING ADDRESS: Lara Beatriz Prata Ribeiro, Rua Santa Luzia, 206 — Centro, 20.020−020 — Rio de Janeiro — RJ Brazil.

Вы­ход­ные дан­ные: Received: August 24, 2013; Accepted: November 22, 2013

---

Уве­ли­че­ние при­ме­не­ния био­ло­ги­че­ских пре­па­ра­тов при­во­дит к вы­яв­ле­нию но­вых по­боч­ных эф­фек­тов. Опи­сан­ные кож­ные ре­ак­ции, вклю­ча­ют эк­зе­му, эри­те­му, кра­пив­ни­цу, вол­ча­ноч­но­по­доб­ный син­дром и, как ни па­ра­док­саль­но, псо­ри­аз. Раз­ви­тие ало­пе­ции, свя­зан­ной с ан­ти-ФНО яв­ля­ет­ся воз­мож­ным, хо­тя в ка­че­стве по­боч­но­го эф­фек­та со­об­ща­лось об этом ред­ко. В этом кон­тек­сте опи­са­ны гнезд­ная ало­пе­ция (ГА), псо­ри­а­ти­че­ский ало­пе­ция и ало­пе­ция свя­зан­ная с ан­ти-ФНО те­ра­пи­ей, из ко­то­рых по­след­няя со­че­та­ет кли­ни­че­ские и ги­сто­па­то­ло­ги­че­ские ха­рак­те­ри­сти­ки как псо­ри­а­ти­че­ский ало­пе­ции и ГA.

Кли­ни­че­ский случай 1

Боль­ной, 28 лет, стра­да­ю­щий бо­лез­нью Кро­на и при­ни­ма­ю­щий ин­флик­си­маб в те­че­ние 3-х лет, по­сту­пил с оча­га­ми об­лы­се­ния на ко­же го­ло­вы и эри­те­ма­тоз­но-сква­моз­ных бля­шек на ко­же под­мы­шеч­ных впа­дин, пуп­ке и пе­ри­аналь­ной об­ла­сти в те­че­ние по­след­них 2-х недель. Псо­ри­аз в про­шлом и в се­мей­ном ана­мне­зе па­ци­ент от­ри­ца­ет. В хо­де физи­каль­но­го об­сле­до­ва­ния бы­ло вы­яв­ле­но 2 оча­га ало­пе­ции в ле­вой те­мен­ной об­ла­сти. Бо­лее ста­рый очаг был глад­кий и нор­мо­хром­ный, кли­ни­че­ски и дер­ма­то­ско­пи­че­ски де­мон­стри­ро­вал при­зна­ки ГА: чер­ные точ­ки и во­ло­сы ви­де вос­кли­ца­тель­но­го зна­ка, в то вре­мя как бо­лее позд­ний очаг был пред­став­лен эри­те­мой и ше­лу­ше­ни­ем. Ги­сто­ло­ги­че­ски бы­ли об­на­ру­же­ны об­шир­ный па­ра­ке­ра­тоз, эпи­дер­маль­ная ги­пер­пла­зия, ди­ла­та­ция дер­маль­ных со­соч­ков, со­дер­жа­щих из­ви­ли­стые ка­пил­ля­ры и мо­но­нукле­ар­ный вос­па­ли­тель­ный ин­филь­трат, с во­вле­че­ни­ем всех уров­ней внут­ри- и пе­ри­фол­ли­ку­ляр­ных струк­тур и зна­чи­тель­ная ми­ни­а­тю­ри­за­ция во­ло­ся­ных фол­ли­ку­лов. Пря­мое ми­ко­ло­ги­че­ское ис­сле­до­ва­ние бы­ло от­ри­ца­тель­ным. Еже­днев­ное ле­че­ние оча­гов на ко­же го­ло­вы про­во­ди­лось в те­че­ние ме­ся­ца ге­лем кло­бе­та­зол, шам­пу­нем с дег­тем, внут­ри­о­ча­го­вым кор­ти­ко­и­да­ми и 0,1% та­кро­ли­му­сом на оча­ги на ко­же те­ла. Те­ра­пия ин­флик­си­ма­бом не пре­ры­ва­лась и по­сле 3-х ме­ся­цев ле­че­ния ше­лу­ше­ние ис­чез­ло, воз­об­но­вил­ся рост во­лос, эле­мен­ты на ко­же раз­ре­шились.

Fig. 1. Dermoscopy of alopecic plaque. Exclamationmark hairs in the center, vellus hairs and black spots on the edges of the plaque (10x magnification)

Fig. 2. Alopecic plaques in different phases of evolution. Most recent plaque with erythema and desquamation and the oldest one normochromic and smooth

Fig. 3. Dermoscopy of desquamative alopecic plaque. Detail of desquamation

Fig. 4. Histopathology of alopecia plaque with desquamation (HE). Extensive parakeratosis, epidermal hyperplasia, dilated dermal papillae containing tortuous capillaries and mononuclear inflammatory infiltrate in the interior and around miniaturized follicular structure (HE 100x)

Кли­ни­че­ский случай 2

Па­ци­ент­ка 14 лет при­ни­ма­ла ин­флик­си­маб в те­че­ние 6 ме­ся­цев по по­во­ду бо­лез­ни Кро­на. По­сле 4-х ме­ся­цев ле­че­ния по­сту­пи­ла с эри­те­ма­тоз­но-сква­моз­ны­ми по­ра­же­ни­я­ми на те­ле и оча­га­ми об­лы­се­ния с ше­лу­ше­ни­ем на ко­же го­ло­вы. Псо­ри­аз в про­шлом и в се­мей­ном ана­мне­зе па­ци­ент­ка от­ри­ца­ет. При физи­каль­ном об­сле­до­ва­нии об­на­ру­же­ны эри­те­ма­тоз­но-сква­моз­ные бляш­ки на ту­ло­ви­ще, на ко­же ак­сил­ляр­ных впа­дин, лоб­ко­вой об­ла­сти, гру­ди, по­дошв, лок­те­вых и ко­лен­ных су­ста­вов. На ко­же го­ло­вы бы­ли об­на­ру­же­ны би­ла­те­раль­ные оча­ги об­лы­се­ния с де­сква­ма­ци­ей в лоб­ной и те­мен­ной об­ла­стях. Три­хо­ско­пи­че­ски вы­яв­ле­ны из­ви­ли­стые со­су­ды ха­рак­тер­ные для псо­ри­а­за. Ги­сто­ло­ги­че­ское ис­сле­до­ва­ния ко­жи го­ло­вы по­ка­за­ло рас­про­стра­нен­ный ги­пер­ке­ра­тоз вплоть до устья фол­ли­ку­ла, мел­кие оча­ги па­ра­ке­ра­то­за, вы­ра­жен­ную ми­ни­а­тю­ри­за­цию, лишь 50% тер­ми­наль­ных во­лос в ана­гене и мо­но­нукле­ар­ные ин­филь­тра­ты, встре­ча­ю­щи­е­ся дис­крет­но пе­ри­вас­ку­ляр­но и муль­ти­фо­каль­но ин­тра­фол­ли­ку­ляр­но. В биоп­та­те ко­жи ту­ло­ви­ща незна­чи­тель­ный нере­гу­ляр­ный акан­тоз и ги­пер­ке­ра­тоз, не сли­ва­ю­щий­ся с па­ра­ке­ра­то­зом и ней­тро­филь­ны­ми аг­ре­га­та­ми в ро­го­вом слое эпи­дермиса.
Шам­пунь c дег­тем и бе­та­ме­та­зон крем на­зна­чал­ся на ко­жу го­ло­вы, LCD -лосьон 6% и мо­ме­та­зон — на оча­ги на ко­же те­ла. Через 5 ме­ся­цев воз­об­но­вил­ся рост во­лос и кож­ные вы­сы­па­ния раз­ре­ши­лись. Те­ра­пия ин­флик­си­ма­бом не пре­ры­валась.
Пред­по­ло­жи­тель­но рас­про­стра­нен­ность псо­ри­а­зи­форм­ных вы­сы­па­ний во вре­мя те­ра­пии ФНО-α, пре­иму­ще­ствен­но ин­флик­си­ма­бом, со­став­ля­ет от 1,5 до 5%. Один из пред­ло­жен­ных ме­ха­низ­мов — это бло­ки­ров­ка ре­цеп­то­ров к ФНО-α поз­во­ля­ю­щая плаз­мо­ци­там денд­рит­ных кле­ток уве­ли­чить вы­ра­бот­ку ин­тер­фе­ро­на-аль­фа у ге­не­ти­че­ски пред­рас­по­ло­жен­ных лиц. В этой си­ту­а­ции ин­тер­фе­рон-α ста­но­вит­ся ци­то­ки­ном, от­ве­ча­ю­щим за ак­ти­ва­цию и уси­ле­ние па­то­ге­не­ти­че­ских Т-кле­ток. При ре­тро­спек­тив­ной оцен­ке слу­ча­ев псо­ри­а­за, вы­зван­ных ан­ти-ФНО у па­ци­ен­тов с вос­па­ли­тель­ны­ми за­боле­ва­ни­я­ми ки­шеч­ни­ка, сги­ба­тель­ная по­верх­ность бы­ла за­тро­ну­та в 31% слу­ча­ев и ко­жа го­ло­вы у 42%, хо­тя слу­ча­ев ало­пе­ции не бы­ло опи­са­но. Слу­чаи псо­ри­а­за во­ло­си­той ча­сти го­ло­вы, свя­зан­ные с ало­пе­ци­ей, вы­зван­ной ан­ти-ФНО те­ра­пи­ей до­воль­но ред­ки. В по­след­нее вре­мя но­вый вид псо­ри­а­ти­че­ско­го ало­пе­ции / вто­рич­ной ало­пе­ции на фоне ан­ти-ФНО-α те­ра­пии был опи­сан на ос­но­ва­нии 3 слу­ча­ев ало­пе­ции, ко­то­рые со­че­та­ли в се­бе кли­ни­че­ские и ги­сто­па­то­ло­ги­че­ские при­зна­ки ГА и псо­ри­а­за. Для по­ста­нов­ки та­ко­го ди­а­гно­за, необ­хо­ди­мо на­ли­чие сле­ду­ю­щих кри­те­ри­ев: (1) раз­ви­тие псо­ри­а­зи­форм­ных эле­мен­тов по­сле ан­ти-ФНО те­ра­пии, (2) от­сут­ствие в ана­мне­зе псо­ри­а­за, (3) оча­ги ало­пе­ции на ко­же во­ло­си­стой ча­сти го­ло­вы, (4) эри­те­ма­тоз­но — сква­моз­ные бляш­ки и / или пу­сту­лез­ные вы­сы­па­ния на ко­же го­ло­вы и (5) раз­ви­тие псо­ри­зи­форм­ной сы­пи на те­ле по­сле ле­че­ния. Пред­став­лен­ные па­ци­ен­ты в этой ста­тье, со­от­вет­ство­ва­ли этим кри­териям.

В ги­сто­па­то­ло­гии ало­пе­ции, вы­зван­ной ан­ти-ФНО, по­ми­мо клас­си­че­ских псо­ри­а­зи­форм­ных эпи­дер­маль­ных из­ме­не­ний, на­блю­да­ют­ся из­ме­не­ния в дер­ме, сход­ные с ГА, та­кие как ин­тен­сив­ная ми­ни­а­тю­ри­за­ция, уве­ли­че­ние ко­ли­че­ства во­лос в ка­та­гене и те­ло­гене и пе­ри­буль­бар­ная лим­фо­ци­тар­ная ин­филь­тра­ция тер­ми­наль­ных во­лос. Так же бы­ли об­на­ру­же­ны мно­го­чис­лен­ные плаз­мо­ци­ты и эози­но­фи­лы. Мы вы­чис­ли­ли сле­ду­ю­щие рас­хож­де­ния в ги­сто­ло­ги­че­ских на­ход­ках Doyle и др.: 1) лим­фо­ци­тар­ный ин­филь­трат не огра­ни­чи­ва­ет­ся пе­ри­буль­бар­ной об­ла­стью, за­ни­мая все уров­ни фол­ли­ку­ляр­ной струк­ту­ры. Это не от­ме­ня­ет на­хо­док в дер­ме при ГA, та­ких как «пче­ли­ный рой" — пе­ри­буль­бар­ный лим­фо­ци­тар­ный ин­филь­трат, ти­пич­ный для ГА и ча­ще ас­со­ци­и­ро­ван­ный с острой фа­зой за­боле­ва­ния. Кро­ме то­го, при псо­ри­а­ти­че­ской ало­пе­ции нет лим­фо­ци­тар­но­го ин­филь­тра­та в пе­ри­буль­бар­ной об­ла­сти; 2) эози­но­фи­лы и плаз­мо­ци­ты не бы­ли иден­ти­фи­ци­ро­ва­ны в вос­па­ли­тель­ных ин­филь­тра­тах. Peckhametal об­на­ру­жил эози­но­фи­лы в 44% из 109 слу­ча­ев ГА, плаз­мо­ци­ты же яв­ля­ют­ся нор­маль­ны­ми ком­по­нен­та­ми ко­жи во­ло­си­стой ча­сти го­ло­вы в за­ты­лоч­ной об­ла­сти. Та­ким об­ра­зом, мы счи­та­ем, что при­сут­ствие эози­но­фи­лов и плаз­ма­ци­тов не мо­жет иметь фун­да­мен­таль­ное зна­че­ние для ха­рак­те­ри­сти­ки это­го ви­да ало­пеции.

Та­кое со­че­та­ние кли­ни­че­ских, ги­сто­ло­ги­че­ских и дер­ма­то­ско­пи­че­ских ха­рак­те­ри­стик псо­ри­а­ти­че­ской ало­пе­ции и ГА уси­ли­ва­ют ди­а­гноз псо­ри­а­ти­че­ской ало­пе­ции / вто­рич­ной ГА как ре­ак­ции на фоне те­ра­пии ан­ти-ФНО-α. Диф­фе­рен­ци­аль­ную ди­а­гно­сти­ку про­во­дят с ГА, псо­ри­а­ти­че­ской ало­пе­цей, ас­бе­сто­вид­ным ли­ша­ем и три­хо­ми­козом.

Нет еди­но­го мне­ния в от­но­ше­нии при­оста­нов­ки или про­дол­же­ния ан­ти-ФНО-α те­ра­пии в слу­чае кож­ных ре­ак­ций, вы­зван­ных эти­ми пре­па­ра­та­ми. По­сле ре­тро­спек­тив­но­го изу­че­ния 16 слу­ча­ев ГА, вы­зван­ной ан­ти-ФНО-α, ле­че­ние бы­ло при­оста­нов­ле­но в 7 слу­ча­ях, и толь­ко у 2 па­ци­ен­тов пол­но­стью воз­об­но­вил­ся рост во­лос. При псо­ри­а­зе, ин­ду­ци­ро­ван­ном ан­ти- ФНО-α, как пра­ви­ло, мест­ное ле­че­ние кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми и ана­ло­га­ми ви­та­ми­на D ана­ло­га поз­во­ля­ют до­бить­ся пол­ной или ча­стич­ная ре­мис­сии кож­ных вы­сы­па­ний. Iborra и др. ре­ко­мен­до­ва­ли при­оста­нов­ле­ние ан­ти-ФНО те­ра­пии при вы­сы­па­ни­ях, за­ни­ма­ю­щих бо­лее чем 5% по­верх­но­сти те­ла, ко­то­рые невы­но­си­мы для па­ци­ен­та или, при его по­же­ла­нии. Ин­флик­си­маб про­дол­жа­ли у па­ци­ен­тов с незна­чи­тель­ным рас­про­стра­не­ни­ем псо­ри­а­зи­форм­ных оча­гов, до­стиг­ших хо­ро­ше­го кли­ни­че­ско­го от­ве­та на те­рапию.

Це­лью дан­но­го до­кла­да бы­ла де­мон­стра­ция пер­вых 2 слу­ча­ев ало­пе­ции, опи­сан­ных в ли­те­ра­ту­ре, вы­зван­ных ан­ти-ФНО, ко­то­рые по­па­да­ют в ка­те­го­рию как псо­ри­а­ти­че­ский ало­пе­ции / вто­рич­ной ГА-по­доб­ной ре­ак­ции на фоне те­ра­пии ан­ти-ФНО-α, ука­зы­вая из ги­сто­ло­ги­че­ские раз­ли­чия, ка­са­ю­щи­е­ся толь­ко преды­ду­щей пуб­ли­ка­ции и под­чер­ки­ва­ю­щие дер­ма­то­ско­пи­че­ские зна­ки в ка­че­стве вспо­мо­га­тель­но­го ди­а­гно­сти­че­ско­го метода.

Fig. 5. Detail of alopecia plaques. Presence of erythema and desquamation

Fig. 6. Dermoscopy with polarized light and interface liquid of alopecia plaque with desquamation. Areas of atrichia and thick, tortuous capillary loops in the perifollicular region associated with balled capillary loops in the periphery of the plaque (20x magnification)

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­ка­ций 11'2016

Alopecia secondary to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy

Alopecia areata is a common autoimmune disorder that targets hair follicles. Swarms of lymphocytes surround the basis of the follicles, inducing loss of pigmented terminal hair and subsequently inhibit further hair growth. Alopecia areata (AA), a nonscarring type of hair loss, is the most prevalent autoimmune disease, with a lifetime prevalence of 1.7%. The current view is that both genetic and immune factors contribute to the development of AA. In addition, much less well-defined environmental and psychologic elements are sure to have some influence as well. Depending on the extent of involvement, alopecia areata can be associated with a dramatic reduction of quality of life. Currently, no targeted treatment option is available, and topical immune therapies or immunosuppressive drugs are typically used with mixed success. Even though topical minoxidil, cyclosporine, corticosteroids (as well as systemic corticosteroids) and photodynamic therapy are used, there is no firm evidence of superiority compared to placebo. However, in daily clinical use, all these drugs are used with apparent success.
Recently, several cases of alopecia areata responding to Janus kinase inhibitors were published. Additionally, also ustekinumab, a monoclonal IL-12/23 inhibitor, is of interest as a potential treatment of AA. There have been case reports that ustekinumab causes AA, but in contrast, successful treatments with significant increase of hair growth were reported.
The possibility of reversal of AA by Janus kinase (JAK) inhibitors was successfully shown in the murine model. Tofacitinib citrate (Xeljanz®) abrogates IL-15 signaling and thus mediates IL-15 activation of lymphocytes. Additionally, Craiglow and King published a case of a 25-year-old patient with psoriasis vulgaris and alopecia universalis, a type of AA in which complete loss of hair of the entire body is observed. After treatment with tofacitinib, a JAK1/3 inhibitor approved for the treatment of rheumatoid arthritis, complete regrowth of hair was observed. Also, one case from Germany responded well to tofacitinib (U. Mrowietz, personal communication). In another case report, 3 patients suffering from AA were successfully treated with ruxolitinib, a JAK½ inhibitor approved for myelofibrosis.

Case

A 51-year-old businessman with alopecia universalis presented to our clinic. His past medical history revealed a bilateral chronic retinal vasculitis and uveitis, for which he had been treated in the past with various drugs such as methotrexate, azathioprine, oral prednisolone and infliximab. Two years before, while receiving infliximab and azathioprine, sudden loss of hair had occurred on the temples, and drug-induced AA was suspected. Even though the drug treatment was stopped, the AA worsened. Four months later, the retinal vasculitis showed progression of disease as well, so infliximab and azathioprine were started again. A dermatologic consultation was sought. Subsequently, treatment with topical and oral steroids, followed by topical diphenylcyclopropenone as well as oral methotrexate (up to 30 mg per week) was initiated. However, no regrowth of hair was observed after 6 months.
Upon his first consultation in our clinic, a skin biopsy was performed on the scalp. A biopsy confirmed sparse lymphocytic infiltrates along nonsclerotic fibrous tracts extending along the site of previous follicles. The diagnosis of a nonfibrosing AA was confirmed. Compassionate use of tofacitinib 5 mg twice daily was initiated. Methotrexate was continued at 15 mg per week. The scalp remained unchanged for 2 months, but after 3 months of treatment, growth of short terminal pigmented hair was detected. These, however, disappeared again within a single month, resulting in renewed complete alopecia.
Even though the initial clinical results were promising, the efficacy of tofacitinib waned again in our patient. This was even more striking when considering that the patient had additional immunosuppression by methotrexate for his retinal vasculitis. Notably, methotrexate monotherapy has been shown to be a safe treatment option for AA as well. Another potential reason for treatment failure could have been the presence of antibodies specific for hair follicles; however, we were unable to measure and rule them out.

The clinical observation in this patient could be interpreted as follows: suppression of AA by tofacitinib is an active process that, if too weak, may not tip the balance towards stable hair regrowth but instead allow a reversion to a completely alopecic state. Although here we report only on a single case with all its limitations, it will be interesting to analyze the outcome of randomized clinical trials, especially in patients not showing efficacy to tofacitinib. Also, our observation may prompt the question whether combinations of immunosuppressive drugs potentiate or inhibit each other in AA.

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­каций 11'2016