Case Reports in DermatologyСсыл­ка на PubMed | Ссыл­ка на DOI

Ав­то­ры с долж­но­стя­ми и зва­ни­я­ми:
Florian Anzengruber,a Julia-Tatjana Maul,a Jivko Kamarachev,a Ralph M. Trüeb,b Lars E. French,a and Alexander A. Navarinia,*

aDepartment of Dermatology, University Hospital of Zurich, Zurich, Switzerland; bDermatologische Praxis und Haarcenter, Wallisellen, Switzerland; *PD Dr. Alexander A. Navarini, Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, Gloriastrasse 31, CH-8091 Zurich (Switzerland), E-Mail hc.zsu@iniravan.rednaxela

Вы­ход­ные дан­ные: Published online 2016 Apr 22

Гнезд­ная ало­пе­ция (ГА) яв­ля­ет­ся рас­про­стра­нен­ным ауто­им­мун­ным за­боле­ва­ни­ем, по­ра­жа­ю­щим во­ло­ся­ные фол­ли­ку­лы. Скоп­ле­ния лим­фо­ци­тов окру­жа­ют ос­но­ва­ние фол­ли­ку­лов, вы­зы­вая вы­па­де­ние пиг­мен­ти­ро­ван­ных тер­ми­наль­ных во­лос и тор­мо­зя рост по­сле­ду­ю­щих во­лос. ГA яв­ля­ет­ся неруб­цо­вым ти­пом вы­па­де­ния во­лос и наи­бо­лее ча­стым ауто­им­мун­ным за­боле­ва­ни­ем с ча­сто­той раз­ви­тия в те­че­ние жиз­ни 1,7%. Со­глас­но совре­мен­ной точ­ке зре­ния раз­ви­тию ГА спо­соб­ству­ют ге­не­ти­че­ские и им­мун­ные фак­то­ры. Кро­ме то­го, без­услов­но опре­де­лен­ное вли­я­ю­ние ока­зы­ва­ют эко­ло­ги­че­ские и пси­хо­ло­ги­че­ские воз­дей­ствия, но они зна­чи­тель­но ме­нее изу­че­ны. В за­ви­си­мо­сти от сте­пе­ни тя­же­сти ГА мо­жет рез­ко ухуд­шать ка­че­ство жизни.

В на­сто­я­щее вре­мя тар­гет­ной те­ра­пии не су­ще­ству­ет, а на­руж­ные им­му­но­троп­ные пре­па­ра­ты или им­му­но­де­прес­сан­ты при­ме­ня­ют­ся, как пра­ви­ло, с пе­ре­мен­ным успе­хом. Несмот­ря на ши­ро­кое при­ме­не­ние на­руж­ных пре­па­ра­тов ми­нок­си­ди­ла, цик­ло­спо­ри­на, глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­дов (в том чис­ле и си­стем­ных) и фо­то­ди­на­ми­че­ской те­ра­пии, нет убе­ди­тель­ных до­ка­за­тельств их пре­вос­ход­ства по срав­не­нию с пла­це­бо. Тем не ме­нее, в по­все­днев­ной кли­ни­че­ской прак­ти­ке все эти пре­па­ра­ты ис­поль­зу­ют с яв­ным по­ло­жи­тель­ным эф­фектом.

Недав­но бы­ли опуб­ли­ко­ва­но опи­са­ние несколь­ких слу­ча­ев ГА, под­да­ю­щей­ся ле­че­нию ин­ги­би­то­ра­ми Янус-киназы.
Кро­ме то­го, в ка­че­стве по­тен­ци­аль­но­го ме­то­да ле­че­ния для ГА ин­те­ре­сен усте­ки­ну­маб, мо­но­кло­наль­ный ин­ги­би­тор IL-12/23. Опи­са­ны слу­чаи про­во­ка­ции ГА усте­ки­ну­ма­бом, но в то же вре­мя со­об­ща­лось и об успеш­ном опы­те ле­че­ния со зна­чи­тель­ным уве­ли­че­ни­ем ро­ста волос.

Воз­мож­ность ре­грес­сии ГА под воз­дей­стви­ем ин­ги­би­то­ров Янус-ки­на­зы (JAK) был успеш­но про­де­мон­стри­ро­ва­ны на мо­де­ли за­боле­ва­ния у мы­шей. То­фа­ци­ти­ни­ба цит­рат (Як­ви­нус®) по­дав­ля­ет сиг­на­лы IL-15 и, та­ким об­ра­зом, мо­ду­ли­ру­ет ак­ти­ва­цию лим­фо­ци­тов IL-15. Кро­ме то­го, Craiglow и King опуб­ли­ко­ва­ли опи­са­ние 25-лет­не­го па­ци­ен­та с вуль­гар­ным псо­ри­а­зом и уни­вер­саль­ной ГА, при ко­то­рой на­блю­да­лась пол­ная по­те­ря во­лос на те­ле. По­сле ле­че­ния то­фа­ци­ти­ни­бом, ин­ги­би­то­ром JAK1 — 3, одоб­рен­ным для ле­че­ния рев­ма­то­ид­но­го арт­ри­та, бы­ло от­ме­че­но пол­ное вос­ста­нов­ле­ние ро­ста волос.

Так­же име­ет­ся од­но на­блю­де­ние слу­чая по­ло­жи­тель­но­го эф­фек­та то­фа­ци­ти­ни­ба (в Гер­ма­нии, лич­ное со­об­ще­ние U. Mrowietz). В дру­гом со­об­ще­нии 3 па­ци­ен­та с ГА бы­ли успеш­но вы­ле­че­ны рук­со­ли­ти­ни­бом, ин­ги­би­то­ром JAK1 / 2, одоб­рен­ным для ле­че­ния ми­е­ло­фиброза.

Опи­са­ние случая

51-лет­ний биз­нес­мен по­сту­пил в на­шу кли­ни­ку с уни­вер­саль­ной ГА. В ана­мне­зе: хро­ни­че­ский дву­сто­рон­ний вас­ку­лит сет­чат­ки глаз и уве­ит, по по­во­ду ко­то­рых он в про­шлом при­ни­мал раз­лич­ные ле­кар­ствен­ные сред­ства, та­кие как ме­то­т­рек­сат, аза­тио­прин, пред­ни­зо­лон и ин­флик­си­маб. Два го­да на­зад, во вре­мя при­е­ма ин­флик­си­ма­ба и аза­тио­при­на, вне­зап­но вы­па­ли во­ло­сы на вис­ках, бы­ла за­по­до­зре­на ме­ди­ка­мен­тоз­ная ГА. Хо­тя те­ра­пия бы­ла при­оста­нов­ле­на, ГА про­грес­си­ро­ва­ла. Через че­ты­ре ме­ся­ца бы­ли сно­ва на­зна­че­ны ин­флик­си­маб и аза­тио­прин в свя­зи с про­грес­си­ро­ва­ни­ем вас­ку­ли­та сет­чат­ки. Па­ци­ент был кон­суль­ти­ро­ван дер­ма­то­ло­гом. На­ча­то ле­че­ние мест­ны­ми и си­стем­ны­ми глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми, за­тем на­руж­но ди­фе­нил­цик­ло­про­пе­но­ном, а так­же ме­то­т­рек­са­том внутрь (до 30 мг в неде­лю) Тем не ме­нее, воз­об­нов­ле­ния ро­ста во­лос че­тез 6 ме­ся­цев от на­ча­ла те­ра­пии не на­блю­далось.

В на­шей кли­ни­ке по­сле пер­вой кон­суль­та­ции бы­ла вы­пол­не­на биоп­сия ко­жи го­ло­вы. При па­то­мор­фо­ло­ги­че­ском ис­сле­до­ва­нии вы­яв­ле­ны ред­кие лим­фо­ци­тар­ные ин­филь­тра­ты вдоль нескле­ро­зи­ро­ван­ных фиб­роз­ных участ­ков на ме­стах ре­ду­ци­ро­вав­ших­ся фол­ли­ку­лов. Ди­а­гноз «неруб­цо­вой ГА» был под­твер­жден. Бы­ло на­ча­то ле­че­ние то­фа­ци­ти­ни­бом в до­зе 5 мг два ра­за в день. При­дол­жен при­ем ме­то­т­рек­са­та в до­зе 15 мг в неде­лю. Ко­жа го­ло­вы оста­ва­лась неиз­мен­ной в те­че­ние 2-х ме­ся­цев, но по­сле 3 ме­ся­цев ле­че­ния был об­на­ру­жен рост ко­рот­ких тер­ми­наль­ных пиг­мен­ти­ро­ван­ных во­лос. Од­на­ко, в те­че­ние од­но­го ме­ся­ца они сно­ва ис­чез­ли, в ре­зуль­та­те че­го со­сто­я­ние вер­ну­лось к пол­но­му об­лы­сению. Несмот­ря на то, что пер­во­на­чаль­ные кли­ни­че­ские ре­зуль­та­ты бы­ли мно­го­обе­ща­ю­щи­ми, эф­фек­тив­ность то­фа­ци­ти­ни­ба у на­ше­го па­ци­ен­та но­си­ла вре­мен­ный ха­рак­тер. Это бы­ло ием бо­лее уди­ви­тель­ным с уче­том то­го, что па­ци­ент до­пол­ни­тель­но по­лу­чал им­му­но­су­прес­сив­ную те­ра­пию ме­то­т­рек­са­том по по­во­ду вас­ку­ли­та сет­чат­ки глаз. Сле­ду­ет от­ме­тить, что мо­но­те­ра­пия ме­то­т­рек­са­том так же яв­ля­ет­ся без­опас­ным ва­ри­ан­том ле­че­ния ГА.

Дру­гой по­тен­ци­аль­ной при­чи­ной неэф­фек­тив­но­сти ле­че­ния мог­ло стать на­ли­чие спе­ци­фич­ных ан­ти­тел к во­ло­ся­ным фол­ли­ку­лам; од­на­ко, мы не смог­ли ко­ли­че­ствен­но оце­нить их со­дер­жа­ние или ис­клю­чить их на­личие.

Кли­ни­че­ское на­блю­де­ние это­го па­ци­ен­та мож­но ин­тер­пре­ти­ро­вать сле­ду­ю­щим об­ра­зом: по­дав­ле­ние ГА то­фа­ци­ти­ни­бом яв­ля­ет­ся ак­тив­ным про­цес­сом, ко­то­рый при ма­лой ин­тен­сив­но­сти не мо­жет скло­нить ча­шу ве­сов в сто­ро­ну ста­биль­но­го ро­ста во­лос, и вме­сто это­го поз­во­ля­ет пол­но­стью воз­вра­тить­ся к со­сто­я­нию пол­но­го вы­па­де­ния во­лос. Хо­тя здесь мы со­об­ща­ем толь­ко об од­ном слу­чае со все­ми со­от­вет­ству­ю­щи­ми огра­ни­че­ни­я­ми, бу­дет ин­те­рес­но про­ана­ли­зи­ро­вать ре­зуль­та­ты ран­до­ми­зи­ро­ван­ных кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний, осо­бен­но у па­ци­ен­тов без по­ло­жи­тель­но­го эф­фек­та то­фа­ци­тиниба.
Кро­ме то­го, на­ше на­блю­де­ние мо­жет вы­звать во­прос: по­тен­ци­ру­ют или по­дав­ля­ют друг дру­га им­му­но­де­прес­сан­ты при ком­би­ни­ро­ван­ной те­рапии ГА.

Fig. 1. Genes and immunologic factors contributing to the pathogenesis of AA.

Fig. 2.a Unchanged state of alopecia areata universalis even after 2 months of therapy. b shows the regrowth of short terminal pigmented hair after 3 months, while c depicts the unfortunate relapse after 6 months of tofacitinib therapy.


Transient Efficacy of Tofacitinib in Alopecia Areata Universalis

Alopecia areata is a common autoimmune disorder that targets hair follicles. Swarms of lymphocytes surround the basis of the follicles, inducing loss of pigmented terminal hair and subsequently inhibit further hair growth. Alopecia areata (AA), a nonscarring type of hair loss, is the most prevalent autoimmune disease, with a lifetime prevalence of 1.7%. The current view is that both genetic and immune factors contribute to the development of AA. In addition, much less well-defined environmental and psychologic elements are sure to have some influence as well. Depending on the extent of involvement, alopecia areata can be associated with a dramatic reduction of quality of life. Currently, no targeted treatment option is available, and topical immune therapies or immunosuppressive drugs are typically used with mixed success. Even though topical minoxidil, cyclosporine, corticosteroids (as well as systemic corticosteroids) and photodynamic therapy are used, there is no firm evidence of superiority compared to placebo. However, in daily clinical use, all these drugs are used with apparent success.
Recently, several cases of alopecia areata responding to Janus kinase inhibitors were published. Additionally, also ustekinumab, a monoclonal IL-12/23 inhibitor, is of interest as a potential treatment of AA. There have been case reports that ustekinumab causes AA, but in contrast, successful treatments with significant increase of hair growth were reported.
The possibility of reversal of AA by Janus kinase (JAK) inhibitors was successfully shown in the murine model. Tofacitinib citrate (Xeljanz®) abrogates IL-15 signaling and thus mediates IL-15 activation of lymphocytes. Additionally, Craiglow and King published a case of a 25-year-old patient with psoriasis vulgaris and alopecia universalis, a type of AA in which complete loss of hair of the entire body is observed. After treatment with tofacitinib, a JAK1/3 inhibitor approved for the treatment of rheumatoid arthritis, complete regrowth of hair was observed. Also, one case from Germany responded well to tofacitinib (U. Mrowietz, personal communication). In another case report, 3 patients suffering from AA were successfully treated with ruxolitinib, a JAK½ inhibitor approved for myelofibrosis.

Case

A 51-year-old businessman with alopecia universalis presented to our clinic. His past medical history revealed a bilateral chronic retinal vasculitis and uveitis, for which he had been treated in the past with various drugs such as methotrexate, azathioprine, oral prednisolone and infliximab. Two years before, while receiving infliximab and azathioprine, sudden loss of hair had occurred on the temples, and drug-induced AA was suspected. Even though the drug treatment was stopped, the AA worsened. Four months later, the retinal vasculitis showed progression of disease as well, so infliximab and azathioprine were started again. A dermatologic consultation was sought. Subsequently, treatment with topical and oral steroids, followed by topical diphenylcyclopropenone as well as oral methotrexate (up to 30 mg per week) was initiated. However, no regrowth of hair was observed after 6 months.
Upon his first consultation in our clinic, a skin biopsy was performed on the scalp. A biopsy confirmed sparse lymphocytic infiltrates along nonsclerotic fibrous tracts extending along the site of previous follicles. The diagnosis of a nonfibrosing AA was confirmed. Compassionate use of tofacitinib 5 mg twice daily was initiated. Methotrexate was continued at 15 mg per week. The scalp remained unchanged for 2 months, but after 3 months of treatment, growth of short terminal pigmented hair was detected. These, however, disappeared again within a single month, resulting in renewed complete alopecia.
Even though the initial clinical results were promising, the efficacy of tofacitinib waned again in our patient. This was even more striking when considering that the patient had additional immunosuppression by methotrexate for his retinal vasculitis. Notably, methotrexate monotherapy has been shown to be a safe treatment option for AA as well. Another potential reason for treatment failure could have been the presence of antibodies specific for hair follicles; however, we were unable to measure and rule them out.

The clinical observation in this patient could be interpreted as follows: suppression of AA by tofacitinib is an active process that, if too weak, may not tip the balance towards stable hair regrowth but instead allow a reversion to a completely alopecic state. Although here we report only on a single case with all its limitations, it will be interesting to analyze the outcome of randomized clinical trials, especially in patients not showing efficacy to tofacitinib. Also, our observation may prompt the question whether combinations of immunosuppressive drugs potentiate or inhibit each other in AA.