Ссыл­ка на PubMed | Ссылка на DOI

Ав­то­ры с долж­но­стя­ми и зва­ни­я­ми:
Florian Anzengruber, Julia-Tatjana Maul, Jivko Kamarachev, Ralph M. Trüeb, Lars E. French, and Alexander A. Navarini

Вы­ход­ные дан­ные
Case Reports Dermatology 2016;8:102−106

Гнезд­ная ало­пе­ция (ГА) яв­ля­ет­ся рас­про­стра­нен­ным ауто­им­мун­ным за­боле­ва­ни­ем, ми­ше­нью ко­то­ро­го яв­ля­ют­ся во­ло­ся­ные фол­ли­ку­лы. Скоп­ле­ния лим­фо­ци­тов окру­жа­ют ос­но­ва­ние фол­ли­ку­лов, вы­зы­вая по­те­рю пиг­мен­ти­ро­ван­ных тер­ми­наль­ных во­лос, и за­тем тор­мо­зят рост бу­ду­щих во­лос. ГA яв­ля­ет­ся неруб­цо­вым ти­пом вы­па­де­ния во­лос и наи­бо­лее ча­стым ауто­им­мун­ным за­боле­ва­ни­ем, с при­жиз­нен­ной рас­про­стра­нен­но­стью 1,7%. Со­глас­но совре­мен­ным пред­став­ле­ни­ям ге­не­ти­че­ские и им­мун­ные фак­то­ры спо­соб­ству­ют раз­ви­тию ГА. Кро­ме то­го, не мень­шее вли­я­ние име­ют эко­ло­ги­че­ские и пси­хо­ло­ги­че­ские воз­дей­ствия. В за­ви­си­мо­сти от сте­пе­ни тя­же­сти ГА мо­жет рез­ко ухуд­шать ка­че­ство жиз­ни. В на­сто­я­щее вре­мя тар­гет­ной те­ра­пии не су­ще­ству­ет. Как пра­ви­ло, ис­поль­зу­ют­ся то­пи­че­ская им­мун­ная те­ра­пия или им­му­но­де­прес­сан­ты с пе­ре­мен­ным успе­хом. Несмот­ря на при­ме­не­ние ми­нок­си­ди­ла, цик­ло­спо­ри­на, глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­дов (в том чис­ле и си­стем­ных) и фо­то­ди­на­ми­че­ской те­ра­пии, нет убе­ди­тель­ных до­ка­за­тельств их пре­вос­ход­ства по срав­не­нию с пла­це­бо. Тем не ме­нее, в по­все­днев­ной кли­ни­че­ской прак­ти­ке все эти пре­па­ра­ты ис­поль­зу­ют­ся с оче­вид­ным успе­хом.

Недав­но бы­ли опуб­ли­ко­ва­ны опи­са­ния несколь­ких слу­ча­ев ГА, от­ве­ча­ю­щей на ле­че­ние ин­ги­би­то­ра­ми янус-ки­на­зы.
Кро­ме то­го, усте­ки­ну­маб, мо­но­кло­наль­ный ин­ги­би­тор IL-12/23, так­же пред­став­ля­ет как по­тен­ци­аль­ный ме­тод ле­че­ния ГА. Име­ют­ся опи­са­ния слу­ча­ев ин­дук­ции ГА усте­ки­ну­ма­бом, но в то же вре­мя есть со­об­ще­ния об успеш­ном ле­че­нии со зна­чи­тель­ным уве­ли­че­ни­ем ро­ста во­лос.

Воз­мож­ность об­рат­но­го раз­ви­тия ГА под воз­дей­стви­ем ин­ги­би­то­ров янус-ки­на­зы (JAK) бы­ла успеш­но про­де­мон­стри­ро­ва­на на мы­ши­ной мо­де­ли. То­фа­ци­ти­ни­ба цит­рат (Як­ви­нус^®) по­дав­ля­ет сиг­на­лы IL-15 и, та­ким об­ра­зом, мо­ду­ли­ру­ет ак­ти­ва­цию лим­фо­ци­тов по­сред­ством IL-15. Кро­ме то­го, Craiglow и King опуб­ли­ко­ва­ли опи­са­ние слу­чая 25-лет­не­го па­ци­ен­та с вуль­гар­ным псо­ри­а­зом и уни­вер­саль­ной ГА, при ко­то­рой на­блю­да­лась пол­ная по­те­ря во­лос на всей по­верх­но­сти те­ла. По­сле ле­че­ния то­фа­ци­ти­ни­бом, ин­ги­би­то­ром JAK1 — 3, одоб­рен­ным для ле­че­ния рев­ма­то­ид­но­го арт­ри­та, бы­ло от­ме­че­но пол­ное от­рас­та­ние во­лос. Так­же из­вет­но об од­ном па­ци­ен­те в Гер­ма­нии с по­ло­жи­тель­ным эф­фек­том при­ме­не­ния то­фа­ци­ти­ни­ба (лич­ное со­об­ще­ние U. Mrowietz). В дру­гом опи­са­нии пред­став­ле­ны 3 па­ци­ен­та, стра­да­ю­щие от ГА, ко­то­рые бы­ли успеш­но вы­ле­че­ны рук­со­ли­ти­ни­бом, ин­ги­би­то­ром JAK1 / 2, одоб­рен­ным для ле­че­ния ми­е­ло­фиб­ро­за.

Ис­то­рия за­боле­ва­ния

51-лет­ний биз­нес­мен по­сту­пил в на­шу кли­ни­ку с уни­вер­саль­ной ГА. В ана­мне­зе: хро­ни­че­ский дву­сто­рон­ний вас­ку­лит сет­чат­ки глаз и уве­ит, по по­во­ду ко­то­рых он в про­шлом при­ни­мал раз­лич­ные ле­кар­ствен­ные сред­ства, та­кие как ме­то­т­рек­сат, аза­тио­прин, пред­ни­зо­лон и ин­флик­си­маб. Два го­да на­зад, во вре­мя при­е­ма ин­флик­си­ма­ба и аза­тио­при­на, вне­зап­но вы­па­ли во­ло­сы на вис­ках, бы­ла за­по­до­зре­на ме­ди­ка­мен­тоз­ная ГА. Хо­тя те­ра­пия бы­ла при­оста­нов­ле­на, ГА про­грес­си­ро­ва­ла. Через че­ты­ре ме­ся­ца ле­че­ние ин­флик­си­ма­бом и аза­тио­при­ном бы­ло воз­об­нов­ле­но в свя­зи с про­грес­си­ро­ва­ни­ем вас­ку­ли­та сет­чат­ки. Па­ци­ент был кон­суль­ти­ро­ван дер­ма­то­ло­гом, на­ча­то ле­че­ние мест­ны­ми и си­стем­ны­ми глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми, за­тем на­руж­но при­ме­ня­ли ди­фе­нил­цик­ло­про­пе­нон с од­новре­мен­ным при­е­мом ме­то­т­рек­са­та внутрь (до 30 мг в неде­лю) Тем не ме­нее, воз­об­нов­ле­ния ро­ста во­лос по­сле 6 ме­ся­цев те­ра­пии не на­блю­да­лось.

В на­шей кли­ни­ке по­сле пер­вой кон­суль­та­ции бы­ла вы­пол­не­на биоп­сия ко­жи го­ло­вы. При па­то­мор­фо­ло­ги­че­ским ос­сле­до­ва­нии об­на­ру­же­ны ред­кие лим­фо­ци­тар­ные ин­филь­тра­ты вдоль нескле­ро­ти­че­ских участ­ков фиб­ро­за, рас­про­стра­ня­ю­ще­го­ся вдоль быв­ших фол­ли­ку­лов. Ди­а­гноз неруб­цо­вая ГА был под­твер­жден. На­ча­то осто­рож­ное ле­че­ние то­фа­ци­ти­ни­бом в до­зе 5 мг два ра­за в день по неза­ре­ги­стри­ро­ван­ным по­ка­за­ни­ям в свя­зи с ис­клю­чи­тель­ны­ми об­сто­я­тель­ства­ми. Те­ра­пия ме­то­т­рек­са­том бы­ла про­дол­же­на в до­зе 15 мг в неде­лю. Ко­жа го­ло­вы оста­ва­лась неиз­мен­ной в те­че­ние 2-х ме­ся­цев, но по­сле 3 ме­ся­цев ле­че­ния был об­на­ру­жен рост тер­ми­наль­ных ко­рот­ких пиг­мен­ти­ро­ван­ных во­лос. Од­на­ко, в те­че­ние од­но­го ме­ся­ца они сно­ва ис­чез­ли, в ре­зуль­та­те че­го со­сто­я­ние вер­ну­лось к пол­но­му об­лы­се­нию.
Несмот­ря на то, что пер­во­на­чаль­ные кли­ни­че­ские ре­зуль­та­ты бы­ли мно­го­обе­ща­ю­щи­ми, эф­фек­тив­ность то­фа­ци­ти­ни­ба у на­ше­го па­ци­ен­та со­шла на нет. Еще бо­лее по­ра­зи­тель­ным бы­ло то, что па­ци­ент при­ни­мал до­пол­ни­тель­но им­му­но­су­прес­сив­ную те­ра­пию ме­то­т­рек­са­том по по­во­ду вас­ку­ли­та сет­чат­ки глаз. Сле­ду­ет от­ме­тить, что мо­но­те­ра­пия ме­то­т­рек­са­том так же яв­ля­ет­ся без­опас­ным ва­ри­ан­том ле­че­ния для ГА.

Дру­гой по­тен­ци­аль­ной при­чи­ной неэф­фек­тив­но­сти ле­че­ния мог­ло быть на­ли­чие спе­ци­фич­ных ан­ти­тел к во­ло­ся­ным фол­ли­ку­лам; од­на­ко, мы не смог­ли ис­клю­чить эту при­чи­ну.

Кли­ни­че­ское на­блю­де­ние это­го па­ци­ен­та мож­но ин­тер­пре­ти­ро­вать сле­ду­ю­щим об­ра­зом: по­дав­ле­ние ГА то­фа­ци­ти­ни­бом яв­ля­ет­ся ак­тив­ным про­цес­сом, ко­то­рый в слу­чае недо­ста­точ­но­сти не мо­жет скло­нить ча­шу ве­сов в сто­ро­ну ста­биль­но­го ро­ста во­лос, и вме­сто это­го поз­во­ля­ет пол­но­стью воз­вра­тить­ся к со­сто­я­нию ало­пе­ции. Хо­тя здесь мы со­об­ща­ем толь­ко об од­ном слу­чае со все­ми со­от­вет­ству­ю­щи­ми огра­ни­че­ни­я­ми, бу­дет ин­те­рес­но про­ана­ли­зи­ро­вать ре­зуль­та­ты ран­до­ми­зи­ро­ван­ных кли­ни­че­ских ис­сле­до­ва­ний, осо­бен­но у па­ци­ен­тов без эф­фек­та те­ра­пии то­фа­ци­ти­ни­бом.
Кро­ме то­го, на­ше на­блю­де­ние мо­жет вы­звать во­прос, по­тен­ци­ру­ют или по­дав­ля­ют друг дру­га ком­би­на­ции им­му­но­де­прес­сан­тов при ГА.

Fig. 1
Genes and immunologic factors contributing to the pathogenesis of AA.

Table 1
Loci with genome-wide association signals in AA

Fig. 2
a Unchanged state of alopecia areata universalis even after 2 months of therapy. b shows the regrowth of short terminal pigmented hair after 3 months, while c depicts the unfortunate relapse after 6 months of tofacitinib therapy.

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­каций 02'2017

Transient Efficacy of Tofacitinib in Alopecia Areata Universalis

Alopecia areata is a common autoimmune disorder that targets hair follicles. Swarms of lymphocytes surround the basis of the follicles, inducing loss of pigmented terminal hair and subsequently inhibit further hair growth. Alopecia areata (AA), a nonscarring type of hair loss, is the most prevalent autoimmune disease, with a lifetime prevalence of 1.7%. The current view is that both genetic and immune factors contribute to the development of AA. In addition, much less well-defined environmental and psychologic elements are sure to have some influence as well. Depending on the extent of involvement, alopecia areata can be associated with a dramatic reduction of quality of life. Currently, no targeted treatment option is available, and topical immune therapies or immunosuppressive drugs are typically used with mixed success. Even though topical minoxidil, cyclosporine, corticosteroids (as well as systemic corticosteroids) and photodynamic therapy are used, there is no firm evidence of superiority compared to placebo. However, in daily clinical use, all these drugs are used with apparent success. Recently, several cases of alopecia areata responding to Janus kinase inhibitors were published. Additionally, also ustekinumab, a monoclonal IL-12/23 inhibitor, is of interest as a potential treatment of AA. There have been case reports that ustekinumab causes AA, but in contrast, successful treatments with significant increase of hair growth were reported. The possibility of reversal of AA by Janus kinase (JAK) inhibitors was successfully shown in the murine model. Tofacitinib citrate (Xeljanz®) abrogates IL-15 signaling and thus mediates IL-15 activation of lymphocytes. Additionally, Craiglow and King published a case of a 25-year-old patient with psoriasis vulgaris and alopecia universalis, a type of AA in which complete loss of hair of the entire body is observed. After treatment with tofacitinib, a JAK1/3 inhibitor approved for the treatment of rheumatoid arthritis, complete regrowth of hair was observed. Also, one case from Germany responded well to tofacitinib (U. Mrowietz, personal communication). In another case report, 3 patients suffering from AA were successfully treated with ruxolitinib, a JAK½ inhibitor approved for myelofibrosis.

Case

A 51-year-old businessman with alopecia universalis presented to our clinic. His past medical history revealed a bilateral chronic retinal vasculitis and uveitis, for which he had been treated in the past with various drugs such as methotrexate, azathioprine, oral prednisolone and infliximab. Two years before, while receiving infliximab and azathioprine, sudden loss of hair had occurred on the temples, and drug-induced AA was suspected. Even though the drug treatment was stopped, the AA worsened. Four months later, the retinal vasculitis showed progression of disease as well, so infliximab and azathioprine were started again. A dermatologic consultation was sought. Subsequently, treatment with topical and oral steroids, followed by topical diphenylcyclopropenone as well as oral methotrexate (up to 30 mg per week) was initiated. However, no regrowth of hair was observed after 6 months. Upon his first consultation in our clinic, a skin biopsy was performed on the scalp. A biopsy confirmed sparse lymphocytic infiltrates along nonsclerotic fibrous tracts extending along the site of previous follicles. The diagnosis of a nonfibrosing AA was confirmed. Compassionate use of tofacitinib 5 mg twice daily was initiated. Methotrexate was continued at 15 mg per week. The scalp remained unchanged for 2 months, but after 3 months of treatment, growth of short terminal pigmented hair was detected. These, however, disappeared again within a single month, resulting in renewed complete alopecia. Even though the initial clinical results were promising, the efficacy of tofacitinib waned again in our patient. This was even more striking when considering that the patient had additional immunosuppression by methotrexate for his retinal vasculitis. Notably, methotrexate monotherapy has been shown to be a safe treatment option for AA as well. Another potential reason for treatment failure could have been the presence of antibodies specific for hair follicles; however, we were unable to measure and rule them out.

The clinical observation in this patient could be interpreted as follows: suppression of AA by tofacitinib is an active process that, if too weak, may not tip the balance towards stable hair regrowth but instead allow a reversion to a completely alopecic state. Although here we report only on a single case with all its limitations, it will be interesting to analyze the outcome of randomized clinical trials, especially in patients not showing efficacy to tofacitinib. Also, our observation may prompt the question whether combinations of immunosuppressive drugs potentiate or inhibit each other in AA.

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­каций 02'2017