DermatologyСсыл­ка на PubMed | Ссыл­ка на DOI | Ссыл­ка на оригинал

Ав­то­ры с долж­но­стя­ми и зва­ни­я­ми:
Mariana Hammerschmidt and Fabiane Mulinari Brenner

Universidade Federal do Paraná (UFPR) — Curitiba (PR), Brazil. MAILING ADDRESS: Mariana Hammerschmidt, Rua General Carneiro, 181, 80 060−900 — Curitiba — PR, Brazil. E-mail: moc.liamtoh@remmah-iram

Вы­ход­ные дан­ные: An Bras Dermatol. 2014 Sep-Oct; 89(5): 729−734.

Гнезд­ная ало­пе­ция (ГA) яв­ля­ет­ся хро­ни­че­ским мно­го­фак­тор­ным за­боле­ва­ни­ем во­ло­ся­ных фол­ли­ку­лов и ног­тей неиз­вестной этио­ло­гии с от­чет­ли­вой ге­не­ти­че­ской пред­рас­по­ло­жен­но­стью и ауто­им­мун­ным па­то­ге­незом. Это частая жа­ло­ба в дер­ма­то­ло­ги­че­ской прак­ти­ке, со­став­ля­ю­щая от 0,7 до 3,8% всех ви­зи­тов. В за­ви­си­мо­сти от чис­ла, ло­ка­ли­зации оча­гов и пло­ща­ди по­ра­же­ния кли­ни­че­ская клас­си­фи­ка­ция вклю­ча­ет сле­ду­ю­щие фор­мы за­боле­ва­ния: оча­го­вую, мно­го­оча­го­вую, офи­аз, то­таль­ную, уни­вер­саль­ную, си­са­и­фо (или ин­верс­ный офи­аз — ophiasis inversus), ре­ти­ку­ляр­ная и диф­фузная. При есте­ствен­ном те­че­нии бо­лез­ни рост во­лос воз­об­нов­ля­ет­ся у 34% - 50% па­ци­ен­тов в те­че­ние 1 го­да, в то вре­мя как у 15% - 25% за­боле­ва­ние про­грес­си­ру­ет до то­таль­ной ГА (с пол­ным вы­па­де­ни­ем во­лос на во­ло­си­стой ча­сти го­ло­вы). Су­ще­ству­ет пря­мая связь меж­ду тя­же­стью ГА и дол­го­сроч­ным про­гнозом.

До­ступ­ные ме­то­ды ле­че­ния мо­гут вы­звать рост во­лос, но не вли­я­ют на те­че­ние бо­лезни. По­тен­ци­аль­ные ауто­им­мун­ные ме­ха­низ­мы, участ­ву­ю­щие в па­то­ге­не­зе ГА, вклю­ча­ют сен­си­би­ли­за­цию Т-лим­фо­цитов, в част­но­сти, CD8+ Т-кле­ток к фол­ли­ку­ляр­ным ан­ти­генам.

Ак­ти­ва­ция лим­фо­ци­тов пе­ри­фол­ли­ку­ляр­но­го ин­филь­тра­та, ха­рак­тер­но­го для ГА, вы­зы­ва­ет вы­сво­бож­де­ние ря­да ци­то­ки­нов Tх1 — ин­тер­лей­ки­на (ИЛ) -1 аль­фа, ИЛ-1 бе­та и фак­то­ра некро­за опу­хо­ли (ФНО) — аль­фа, спо­соб­ных ин­ги­би­ро­вать рост во­ло­ся­но­го фол­ли­ку­ла и пре­кра­щать син­тез во­лос с до­сроч­ным за­вер­ше­ни­ем фа­зы анагена.

Пред­ла­га­ют­ся раз­но­об­раз­ные ме­то­ды ле­че­ния ГА, но ран­до­ми­зи­ро­ван­ных двой­ных пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ний очень ма­ло, и, как бы­ло от­ме­че­но вы­ше, ни один ва­ри­ант те­ра­пии не спо­со­бен по­вли­ять на те­че­ние за­боле­вания.

Ме­то­т­рек­сат (MTX) яв­ля­ет­ся им­му­но­де­прес­сан­том из груп­пы ан­та­го­ни­стов фо­ли­е­вой кис­ло­ты, ко­то­рый ис­поль­зу­ет­ся в ле­че­нии раз­лич­ных дер­ма­тозов.

Боль­шин­ство дер­ма­то­ло­гов при­вык­ли его на­зна­чать с про­ве­де­ни­ем со­от­вет­ству­ю­ще­го мо­ни­то­рин­га, в част­но­сти, при ле­че­нии псо­ри­а­за. недав­но МТХ был пред­став­лен как ва­ри­ант ле­че­ния ГA.

Несмот­ря на то, что ме­ха­низм дей­ствия ме­то­т­рек­са­та не со­всем ясен, из­вест­но, что он ин­ги­би­ру­ет фер­мент ди­гид­ро­фо­ла­тре­дук­та­зу, что при­во­дит к сни­же­нию внут­ри­кле­точ­но­го кон­цен­тра­ции фолата. Это сни­же­ние по­дав­ля­ет ме­та­бо­лизм пу­ри­на и пи­ри­ми­ди­на и, сле­до­ва­тель­но, син­тез нук­ле­и­но­вых кис­лот, что обес­пе­чи­ва­ет по­лу­че­ние про­ти­во­опу­холе­вых эф­фек­тов при на­зна­че­нии в вы­со­ких до­зах. По­ли­глу­та­ма­ты МТХ так­же ин­ги­би­ру­ют AICAR (5-ами­но­и­ми­да­зол -4-карбок­са­мид -ри­бо­ну­к­лео­тид фор­ми­л­транс­фе­ра­зу) — фер­мент, участ­ву­ю­щий в син­те­зе пу­ри­на, что в ко­неч­ном ито­ге при­во­дит к на­коп­ле­нию аде­но­зи­на — ме­ди­а­то­ра мно­гих про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных эф­фек­тов ме­то­т­рексата.

Аде­но­зин вы­сво­бож­да­ет­ся во вне­кле­точ­ное про­стран­ство и ин­ги­би­ру­ет на­коп­ле­ние бе­лых кле­ток кро­ви, при­во­дя к умень­ше­нию ФНО-аль­фа и син­те­за ин­тер­фе­ро­на-гам­ма, и ин­ги­би­ру­ет раз­лич­ные мо­но­ци­ты, мак­ро­фа­ги и ак­тив­ность Т-кле­ток. Это дей­ствие мо­жет объ­яс­нить эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния МТХ при ГА.

Це­лью ис­сле­до­ва­ния ста­ла оцен­ка эф­фек­тив­но­сти и без­опас­но­сти ме­то­т­рек­са­та при ГА в ви­де мо­но­те­ра­пии или в ком­би­на­ции с дру­ги­ми ме­то­да­ми ле­че­ния, та­ки­ми как кор­ти­ко­сте­ро­и­ды для пе­ро­раль­но­го при­е­ма или внут­ри­о­ча­го­во­го вве­де­ния; и опре­де­ле­ние те­ра­пев­ти­че­ско­го от­ве­та в за­ви­си­мо­сти от по­ла, воз­рас­та, ти­па ГА, дли­тель­но­сти за­боле­ва­ния, ку­му­ля­тив­ной до­зы МТХ и про­дол­жи­тель­но­сти те­рапии. В этом ис­сле­до­ва­нии MTX ис­поль­зо­ва­ли при тя­же­лых фор­мах ГА (мно­го­оча­го­вой, уни­вер­саль­ной, то­таль­ной и диф­фуз­ной) с хо­ро­шим эф­фек­том (> 50% воз­об­нов­ле­ния ро­ста в 67,7% слу­ча­ев), с неболь­шим ко­ли­че­ством по­боч­ных эф­фек­тов. Эти ре­зуль­та­ты со­гла­су­ют­ся с ре­зуль­та­та­ми преды­ду­щих ис­сле­до­ва­ний: Joly (2010) и Droitcourt (2012), ко­то­рые со­об­щи­ли об удо­вле­тво­ри­тель­ном воз­об­нов­ле­нии ро­ста у 64% и 70% па­ци­ен­тов, со­от­вет­ствен­но. В ис­сле­до­ва­нии, про­ве­ден­ном у де­тей, так­же не об­на­ру­жи­ли ка­ких-ли­бо се­рьез­ных по­боч­ных эф­фек­тов при до­сти­же­нии воз­об­нов­ле­ния ро­ста >50% у пя­ти из 13 об­сле­до­ван­ных па­ци­ентов.
МТХ в сред­ней до­зе 20 мг/неде­лю, по-ви­ди­мо­му, яв­ля­ет­ся без­опас­ным и пер­спек­тив­ным ме­то­дом ле­че­ния тя­же­лых форм ГА. Для на­ча­ла раз­ви­тия по­ло­жи­тель­но­го эф­фек­та тре­бо­ва­лось до­сти­же­ние сред­ней ку­му­ля­тив­ной до­зы 180 мг, а наи­луч­ший эф­фект на­блю­дал­ся при об­щей ку­му­ля­тив­ной до­зе 1000−1500 мг.

Огра­ни­че­ния дан­но­го ис­сле­до­ва­ния вклю­ча­ют ге­те­ро­ген­ность вы­бор­ки (вклю­ча­лись па­ци­ен­ты как из в го­судар­ствен­ной кли­ни­ки, так и из част­ной прак­ти­ки), а так­же ре­тро­спек­тив­ный несрав­ни­тель­ный ха­рак­тер ис­сле­до­ва­ния. Для обос­но­ва­ния при­ме­не­ния МТХ в ка­че­стве те­ра­пии ГА пер­вой ли­нии тре­бу­ют­ся сле­пые, ран­до­ми­зи­ро­ван­ные ис­сле­до­ва­ния бóльше­го чис­ла па­ци­ен­тов. В на­сто­я­щее вре­мя изу­ча­ет­ся при­ме­не­ние био­мар­ке­ров для мо­ни­то­рин­га со­сто­я­ния па­ци­ен­тов, ко­то­рые мо­гут спо­соб­ство­вать дол­го­сроч­но­му ис­поль­зо­ва­нию МТХ без необ­хо­ди­мо­сти про­ве­де­ния ин­ва­зив­ных об­сле­до­ваний.

Fig. 1. Multifocal AA. Left, before treatment; right, after a cumulative dose of 180 mg methotrexate in combination with corticosteroids (80% regrowth).

Fig. 2. AA totalis. Left, before; right, after a cumulative dose of 320 mg methotrexate in combination with corticosteroids (90% regrowth).

Fig. 3. Diffuse AA, top view. Left, before; right, after a cumulative dose of 930 mg methotrexate in combination with corticosteroid during the first 4 months of therapy (60% regrowth)

TABLE 1 Key clinical and treatment-related characteristics of the sample

Case Sex AA type Systemic cortico-steroid therapy Total CD % improvement
1 Female Multifocal No 1−499 26−50%
2 Male Universalis Yes 500−999 51−75%
3 Female Universalis No 3000−3499 26−50%
4 Female Multifocal No 1000−1499 100%
5 Female Universalis Yes 2500−2999 0%
6 Male Multifocal No 1000−1499 76−99%
7 Female Multifocal Yes 2000−2499 100%
8 Male Multifocal Yes 1000−1499 100%
9 Male Universalis Yes 1000−1499 0%
10 Female Multifocal No 1500−1999 76−99%
11 Female Multifocal Yes 1500−1999 100%
12 Female Universalis Yes 2000−2499 76−99%
13 Male Multifocal Yes 500−999 100%
14 Male Universalis Yes 1500−1999 0%
15 Male Multifocal Yes 500−999 76−99%
16 Female Totalis Yes 1000−1499 51−75%
17 Female Multifocal No 500−999 76−99%
18 Male Multifocal Yes 500−999 51−75%
19 Female Universalis No 500−999 26−50%
20 Female Diffuse No 1−499 0%
21 Male Universalis Yes 1−499 51−75%
22 Female Universalis Yes 1−499 76−99%
23 Female Diffuse Yes 500−999 26−50%
24 Female Multifocal Yes 1−499 51−75%
25 Female Multifocal Yes 1−499 100%
26 Female Totalis No 1−499 26−50%
27 Female Diffuse Yes 1500−1999 76−99%
28 Male Multifocal Yes 1000−1499 76−99%
29 Female Multifocal Yes 500−999 76−99%
30 Female Universalis Yes 1−499 51−75%
31 Male Universalis Yes 1−499 26−50%

AA = Alopecia areata, CD = cumulative dose

TABLE 2 Percent regrowth achieved by cumulative methotrexate dose

CUMULATIVE METHOTREXATE DOSE
% REGROWTH < 500 501 — 1000 1001 — 1500 1501 — 2000 > 2000 TOTAL
Total 8 9 6 4 4 31
0% 1 0 1 1 1 4
0−25% 0 0 0 0 0 0
25−50% 2 3 0 0 1 6
50−75% 3 2 1 0 0 6
75−100% 1 3 2 2 1 9
100% 1 1 2 1 1 6

TABLE 3 Distribution of regrowth in the different types of alopecia areata represented in the sample, stratified by prevalence

AA type Sample-wide prevalence (%) > 50% regrowth
Totalis 6 2 50 1
% N % N
Multifocal 48.3 15 93 14
Universalis 35.4 11 45 5
Diffuse 9.6 3 33 1


Efficacy and safety of methotrexate in alopecia areata*

Alopecia areata (AA) is a chronic, multifactorial condition of the hair follicles and nails, of unknown etiology, with clear genetic and autoimmune components. It is a common complaint at the dermatologist’s office, accounting for 0.7 to 3.8% of visits. Depending on the number and distribution of lesions and the extent of involvement, it is classified clinically into the following patterns: unifocal, multifocal,
ophiasis, totalis, universalis, sisaipho (or ophiasis inversus), reticular, and diffuse.1 Regarding the natural history of the disease, hair regrowth occurs in 34% to 50% of patients within 1 year, whereas 15% to 25% will progress to AA totals (loss of all scalp hair). There is a direct association
between the severity of AA and the long-term prognosis. Available treatments may induce regrowth, but do not modify the disease course.
Potential autoimmune mechanisms involved in the pathogenesis of AA include sensitization of T lymphocytes, particularly CD8+ T cells, to follicular antigens. Activation of the lymphocytes that compose the perifollicular infiltrate characteristic of AA induces release of several Th1 cytokines — interleukin (IL)-1 alpha, IL-1 beta, and tumor necrosis factor (TNF) alpha — capable of inhibiting hair follicle growth and arresting
hair synthesis, with early termination of anagen.
Several treatment options have been suggested for AA, but there is a paucity of randomized, double-blind, placebo-controlled trials, and, as noted above, no therapy is able to modify the course of the disease.
Methotrexate (MTX) is an immunosuppressant agent of the folic acid antagonist class that is used in the treatment of several dermatoses. Most dermatologists are used to its prescription and monitoring, particularly
in the treatment of psoriasis. MTX was recently introduced as a therapeutic option for AA. Although the mechanism of action of MTX is not entirely understood, it is known to inhibit the enzyme dihydrofolate reductase, which leads to a decrease in intracellular reduced folate concentrations. This decrease inhibits purine and pyrimidine metabolism and, consequently, nucleic acid synthesis, thus resulting in antineoplastic effects when administered at high doses. MTX polyglutamates also inhibit AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase), an enzyme involved in purine synthesis, which ultimately leads to a buildup of adenosine, a mediator of many of the anti-inflammatory effects of MTX. Adenosine is released into the extracellular space and, among multiple anti-inflammatory actions, inhibits white blood cell accumulation, leads to a reduction in TNF-α and IFN-γ synthesis, and inhibits a variety of monocyte, macrophage, and T-cell activities. This action might explain the effect of MTX in AA.
The aim of the study to assess the efficacy and safety of MTX in AA,
whether as monotherapy or in combination with other treatment modalities, such as systemic or intralesional corticosteroids; and to assess therapeutic response according to sex, age, pattern of AA, disease duration, cumulative MTX dose, and duration of therapy.
In this study, MTX was used in severe forms of AA (multifocal, universalis, totalis, and diffuse) to good effect (>50% regrowth in 67.7% of cases), with few adverse effects. These results are similar to those reported in prior studies: Joly (2010) and Droitcourt (2012) reported satisfactory regrowth in 64% and 70% of patients respectively. A study conducted in children also found no serious side effects, with >50% regrowth in five of 13 patients assessed.
MTX at a mean dose of 20 mg/week appears to be a safe and promising option for the treatment of severe forms of AA. A mean cumulative dose of 180 mg was required for onset of response, and total cumulative doses of 1000−1500 mg were associated with the best responses.
Limitations of this study include the heterogeneity of the sample (patients recruited from a public hospital and from private practices), as well as the retrospective, non-comparative nature of the study. Larger samples studied in a blind, randomized fashion are required to establish MTX as first-line therapy for AA. The use of biomarkers currently in development for patient monitoring may encourage longterm use of MTX without requiring patients to undergo invasive testing.