Ссыл­ка на PubMed | Ссыл­ка на DOI

Ав­то­ры с долж­но­стя­ми и зва­ни­я­ми:
Yeo IK¹, Ko EJ¹, No YA¹, Lim ES², Park KY¹, Li K¹, Kim BJ¹, Seo SJ¹, Kim MN¹, Hong CK¹.

¹Department of Dermatology, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Korea.
²Theme Skin Clinic, Seoul, Korea.

Вы­ход­ные дан­ные: Published online December 07, 2015

Гнезд­ная ало­пе­ция (ГA) яв­ля­ет­ся от­но­си­тель­но рас­про­стра­нен­ным неруб­цо­вым вы­па­де­ни­ем во­лос. Хо­тя точ­ная этио­ло­гия ГА до сих пор неиз­вест­на, дан­ные сви­де­тель­ству­ют о том, что она мо­жет иметь ауто­им­мун­ное про­ис­хож­де­ние. В то вре­мя как для па­ци­ен­тов с лег­кой и уме­рен­ной ГA ха­рак­тер­на вы­со­кая ча­сто­та спон­тан­но­го вы­здо­ров­ле­ния, тя­же­лая ГА яв­ля­ет­ся ре­фрак­тер­ным со­сто­я­ни­ем. Тя­же­лая ГА обыч­но не под­да­ет­ся стан­дарт­ной те­ра­пии, в том чис­ле мест­ны­ми, внут­ри­о­ча­го­вы­ми и си­стем­ны­ми глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми, мест­ны­ми сен­си­би­ли­за­то­ра­ми, ан­тра­ли­ном, ми­нок­си­ди­лом и фо­то­хи­мио­те­рапией.
Хо­тя си­стем­ные пе­ро­раль­ные глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­ды яв­ля­ют­ся эф­фек­тив­ным сред­ством ле­че­ния боль­ных тя­же­лой ГА, эти пре­па­ра­ты име­ют мно­го по­боч­ных эф­фектов.
Кро­ме то­го, ре­ци­див по­сле сни­же­ния до­зы и дру­гие неже­ла­тель­ные яв­ле­ния при дли­тель­ной те­ра­пии огра­ни­чи­ва­ют ис­поль­зо­ва­ние си­стем­ных пе­ро­раль­ных глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­дов. В 1975 го­ду Burton и Shuster впер­вые ис­поль­зо­ва­ли пульс-те­ра­пию глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми при ле­че­нии ГА, чтобы из­бе­жать нега­тив­ных по­след­ствий дли­тель­ной те­ра­пии глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми. Кли­ни­че­ский от­вет был неудо­вле­тво­ри­тель­ным из-за неадек­ват­ной до­зи­ров­ки и от­бо­ра па­ци­ен­тов с хро­ни­че­ской тя­же­лой ГА. С тех пор во мно­гих ис­сле­до­ва­ни­ях пы­та­лись вы­звать ре­мис­сию ГA пульс-те­ра­пи­ей глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­идами.

Стан­дарт­ная до­за пульс-те­ра­пии глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми оста­ет­ся неяс­ной. При этом ис­поль­зу­ют­ся раз­лич­ные про­то­ко­лы ле­че­ния, та­кие как курс в до­зе 8 мг / (кг*сут), ли­бо 500 мг / день, или 1 г / сут ме­тил­пред­ни­зо­ло­на в те­че­ние 3 по­сле­до­ва­тель­ных дней. В неко­то­рых ис­сле­до­ва­ни­ях оце­ни­ли про­гно­сти­че­ские фак­то­ры ис­хо­да пульс-те­ра­пии глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми. Im и др. со­об­щи­ли, что па­ци­ен­ты с дли­тель­но­стью за­боле­ва­ния <6 ме­ся­цев и с мно­го­оча­го­вым ти­пом ГА име­ли луч­шие от­ве­ты на ле­че­ние. Seiter и др. так­же пред­по­ла­га­ют, что пульс-те­ра­пия глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми мо­жет быть луч­шим ва­ри­ан­том ле­че­ния мно­го­оча­го­во­го ти­па ГA, но не офи­а­зи­са, то­таль­ной или уни­вер­саль­ной ГА. По­доб­но этим ис­сле­до­ва­ни­ям, мы на­блю­да­ли луч­ший от­вет у па­ци­ен­тов с дли­тель­но­стью за­боле­ва­ния <3 ме­ся­цев и у па­ци­ен­тов с мно­го­оча­го­вым ти­пом ГА.

Цик­ло­спо­рин, ко­то­рый обыч­но ис­поль­зу­ет­ся в ка­че­стве им­му­но­мо­ду­ли­ру­ю­ще­го сред­ства, ча­сто вы­зы­ва­ет неже­ла­тель­ное яв­ле­ние — до­зо­за­ви­си­мый ги­пер­т­ри­хоз. Он так­же умень­ша­ет пе­ри­фол­ли­ку­ляр­ный лим­фо­ци­тар­ный ин­филь­трат. В ря­де ис­сле­до­ва­ний бы­ло по­ка­за­но, что ком­би­ни­ро­ван­ная те­ра­пия цик­ло­спо­ри­ном и глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми мо­жет быть эф­фек­тив­на при ле­че­нии тя­же­лой ГA.
По­сколь­ку глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­ды яв­ля­ют­ся им­му­но­су­прес­сан­та­ми, ин­ги­би­ру­ю­щи­ми позд­нюю ан­ти­ген-за­ви­си­мую вос­па­ли­тель­ную ре­ак­цию, ком­би­ни­ро­ван­ная те­ра­пия цик­ло­спо­ри­ном в ка­че­стве ран­не­го им­му­но­мо­ду­ля­то­ра в фа­зе ин­дук­ции мо­жет ока­зы­вать си­нер­ги­че­ское дей­ствие на им­му­но­су­прессию.

О ком­би­ни­ро­ван­ной те­ра­пии ГА цик­ло­спо­ри­ном и низ­ки­ми до­за­ми глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­дов со­об­ща­лось как об эф­фек­тив­ной те­ра­пев­ти­че­ской стра­тегии.

Teshima и др. про­ле­чи­ли шесть па­ци­ен­тов с ре­фрак­тер­ной уни­вер­саль­ной ГА цик­ло­спо­ри­ном в до­зе 2,5 мг/кг в сут и пред­ни­зо­ло­ном в до­зе 5 мг/день в те­че­ние 7 ме­ся­цев. Та­кая те­ра­пия при­ве­ла к кли­ни­че­ским улуч­ше­ни­ям у всех ше­сти па­ци­ен­тов без ре­ци­ди­вов. Kim и др. про­во­ди­ли ле­че­ние боль­ных с тя­же­лой фор­мой ГА цик­ло­спо­ри­ном (200 мг два ра­за в день) в те­че­ние 7 ~ 14 недель и ме­тил­пред­ни­зо­лон (24 мг два ра­за в день для муж­чин, 20 мг два ра­за в день для жен­щин и 12 мг два­жды в день для де­тей) в те­че­ние 3 ~ 6 недель. Трид­цать во­семь из 43 па­ци­ен­тов по­ка­за­ли зна­чи­тель­ный рост волос.

Це­лью дан­но­го ис­сле­до­ва­ния яв­ля­лась оцен­ка эф­фек­тив­но­сти пульс-те­ра­пии вы­со­ки­ми до­за­ми глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­дов по срав­не­нию с ком­би­ни­ро­ван­ной си­сте­мой те­ра­пи­ей цик­ло­спо­ри­ном и низ­ки­ми до­за­ми глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­дов у боль­ных с тя­же­лой ГА.

В об­щей слож­но­сти 82 па­ци­ен­та с тя­же­лой ГА по­лу­ча­ли пульс-те­ра­пию глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми и 60 па­ци­ен­тов ле­чи­ли цик­ло­спо­ри­ном с глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми пе­ро­раль­но. В обе­их груп­пах те­ра­пев­ти­че­скую эф­фек­тив­ность оце­ни­ва­ли ре­тро­спек­тив­но в за­ви­си­мо­сти от ти­па ГА и дли­тель­но­сти за­боле­вания.

Кри­те­рии вклю­че­ния бы­ли сле­ду­ю­щи­ми:

1. мно­го­оча­го­вое об­лы­се­ние (с пло­ща­дью об­лы­се­ния бо­лее 30% ко­жи го­ло­вы), то­таль­ная ГА (с пол­ным от­сут­стви­ем тер­ми­наль­ных во­лос на скаль­пе) и уни­вер­саль­ная ГА (пол­ное от­сут­ствие тер­ми­наль­ных во­лос на ко­же го­ло­вы и на те­ле);
2. ак­тив­ность за­боле­ва­ния кли­ни­че­ски со­от­вет­ство­ва­ла те­ку­щей по­те­ре во­лос и/или в биоп­та­тах по­ра­жен­ной ко­жи ги­сто­ло­ги­че­ски под­твер­жда­лась пе­ри­фол­ли­ку­ляр­ным лим­фо­ци­тар­ным ин­филь­тратом.
   До­зи­ров­ка ме­тил­пред­ни­зо­ло­на, вво­ди­мо­го в дан­ном ис­сле­до­ва­нии, со­став­ля­ла 1 г/сут в те­че­ние 3 дней под­ряд для до­сти­же­ния мак­си­маль­ной кон­цен­тра­ции в плаз­ме крови.
   Мы про­во­ди­ли толь­ко один курс ле­че­ния, так как бы­ло по­ка­за­но, что несколь­ко кур­сов не ока­зы­ва­ют по­ло­жи­тель­но­го эф­фекта.

Па­ци­ен­ты в груп­пе ком­би­ни­ро­ван­ной те­ра­пии при­ни­ма­ли цик­ло­спо­рин (2,5 мг/кг в день) и ме­тил­пред­ни­зо­ло­на (2,5 −5 мг/день) в те­че­нии 4 ме­ся­цев. По за­вер­ше­нию те­ра­пии до­зу по­сте­пен­но сни­жа­ли и в ко­неч­ном ито­ге пре­па­ра­ты от­меняли.

Ре­зультаты
Из 82 па­ци­ен­тов, по­лу­чав­ших пульс-те­ра­пию глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми, у 53 (64,6%) от­ме­чал­ся хо­ро­ший эф­фект (> 50% вос­ста­нов­ле­ния ро­ста во­лос). Па­ци­ен­ты с мно­го­оча­го­вым ти­пом ГА и ко­рот­кой дли­тель­но­стью за­боле­ва­ния (≤3 ме­ся­цев) по­ка­за­ли наи­луч­шие ре­зуль­та­ты. Из 60 па­ци­ен­тов, по­лу­чав­ших пе­ро­раль­ный цик­ло­спо­рин с глю­ко­кор­ти­ко­сте­ро­и­да­ми, у 30 (50,0%) боль­ных за­ре­ги­стри­ро­ван хо­ро­ший эф­фект. Про­дол­жи­тель­ность или тип ГА, од­на­ко, не ока­зы­ва­ли су­ще­ствен­но­го вли­я­ния на эф­фек­тив­ность ле­чения.

Fig. 1. Comparison of outcomes at 6 months after corticosteroid pulse therapy according to (A) alopecia areata type and (B) duration (^*p<0.05, as determined by using ANOVA with post hoc Tukey analysis). PF: plurifocal, AT: alopecia totalis, AU: alopecia universals.

Fig. 2.Comparison of outcomes at 6 months after oral cyclosporine with low-dose corticosteroid therapy according to (A) alopecia areata type and (B) duration. PF: plurifocal, AT: alopecia totalis, AU: alopecia universalis.

Fig. 3. Comparison of therapeutic efficacy of corticosteroid pulse therapy and combination therapy of oral cyclosporine and corticosteroid (*p<0.05, as determined by using the Mann-Whitney U test). PF: plurifocal, AT: alopecia totalis, AU: alopecia universalis.

Table 2.Treatment response to high-dose corticosteroid pulse therapy, oral cyclosporine, and low-dose corticosteroid therapy in severe alopecia patients

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­ка­ций 11'2016

Comparison of High-Dose Corticosteroid Pulse Therapy and Combination Therapy Using Oral Cyclosporine with Low-Dose Corticosteroid in Severe Alopecia Areata

Alopecia areata (AA) is a relatively common nonscarring hair loss disorder. Although the exact etiology of AA is still unknown, evidence indicates that it may have an autoimmune basis. Whereas patients with mild to moderate AA have a high rate of spontaneous recovery, severe AA is a refractory condition. Severe AA does not usually respond to conventional treatments, including topical, intralesional, and systemic steroids; topical sensitizers; anthralin; minoxidil; and photochemotherapy.

Although systemic oral corticosteroids are an effective treatment for patients with severe AA, those drugs have many adverse effects.

Relapse after dose reduction and other adverse effects during long-term therapy, however, have restricted the use of systemic oral corticosteroids. In 1975, Burton and Shuster first introduced corticosteroid pulse therapy in treating AA to avoid the adverse effects of prolonged corticosteroid therapy. The clinical response was poor because of inappropriate dosage and the selection of patients with chronic severe AA. Since then, many studies have tried to induce AA remission with corticosteroid pulse therapy. The standard dose of corticosteroid pulse therapy is unclear. Various treatment protocols have been used, such one course of either 8 mg/(kg·day), 500 mg/day, or 1 g/day methylprednisolone for 3 consecutive days. Some studies have evaluated the prognostic factors for the outcome of corticosteroid pulse therapy. Im et al. reported that patients with a disease duration of <6 months and the PF type had better responses to treatment. Seiter et al. also suggest that corticosteroid pulse therapy may be a better treatment option for the PF type but not for ophiasic AA, AT, or AU. Similar to these studies, we observed a better response in patients with a disease duration of <3 months and those with the PF type.

Cyclosporine, which is commonly used as an immunomodulatory agent, has a common adverse effect of dose-dependent hypertrichosis. It also decreases the perifollicular lymphocytic infiltrates. Several studies have shown that the combination therapy of cyclosporine and corticosteroid may be a useful treatment for severe AA. Because corticosteroids are immunosuppressive agents that inhibit the late-phase antigen-dependent inflammatory reaction, combination therapy with cyclosporine as an early immunomodulator at the induction phase may have synergistic effects on immunosuppression.

Combination therapy with cyclosporine and low-dose corticosteroid to treat AA has been reported as a useful treatment strategy. Teshima et al. treated six patients with refractory AU with cyclosporine at doses of 2.5 mg/ (kg·day) and prednisolone at a dose of 5 mg/day for 7 months. This treatment resulted in clinical improvements for all six patients, and there was no recurrence. Kim et al. treated patients with severe AA with cyclosporine (200 mg twice daily) for 7~14 weeks and methylprednisolone (24 mg twice daily for men, 20 mg twice daily for women, and 12 mg twice daily for children) for 3~6 weeks. Thirty-eight of 43 patients experienced considerable hair growth.

The aim of this study was to evaluate the effectiveness of high-dose corticosteroid pulse therapy compared with the combination therapy of oral cyclosporine and low-dose corticosteroid in patients with severe AA.

A total of 82 patients with severe AA were treated with corticosteroid pulse therapy, and 60 patients were treated with oral cyclosporine with corticosteroid. Both groups were retrospectively evaluated for therapeutic efficacy according to AA type and disease duration.

The inclusion criteria were as follows: (i) plurifocal (PF) alopecia (with a bald surface exceeding 30% of the scalp), alopecia totalis (AT; with a complete absence of terminal scalp hair), and alopecia universalis (AU; with a total loss of terminal scalp and body hair); and (ii) present activity of the disease clinically corresponding to ongoing hair loss and/or histologically indicated by a perifollicular lymphocytic infiltrate in biopsies of lesional skin.

The dosage of methylprednisolone administered in this study was 1 g/day for 3 consecutive days to achieve the maximum plasma concentration.

We only performed one course of treatment because it has been shown that multiple courses have no benefit.

The combination therapy group was treated with oral cyclosporine (2.5 mg/[kgㆍday]) and methylprednisolone (2.5∼5 mg/day) for 4 months. After treatment, the doses of oral cyclosporine and methylprednisolone were gradually tapered, and the drugs were eventually discontinued.

Results

In 82 patients treated with corticosteroid pulse therapy, 53 (64.6%) were good responders (>50% hair regrowth). Patients with the plurifocal (PF) type of AA and those with a short disease duration (≤3 months) showed better responses. In 60 patients treated with oral cyclosporine with corticosteroid, 30 (50.0%) patients showed a good response. The AA type or disease duration, however, did not significantly affect the response to treatment.

Об­зор на­уч­ных пуб­ли­каций 11'2016